13- ATAXIA DE FRIEDREICH (resumen). Por Miguel-A. Cibrián, y Cristina Fernández, ambos pacientes de Ataxia de Friedreich.

"Principales fuentes del presente texto: National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), y Muscular Distrofy Asociation (MDA)".

La Ataxia de Friedreich es una enfermedad, progresiva y hereditaria recesiva, del sistema nervioso que afecta al equilibrio, coordinación y movimiento. Se llama así por el nombre de Nicholas Friedreich, quien describió por primera vez esta enfermedad hacia 1860. Conlleva degeneración del tejido nervioso en la médula espinal y de los nervios que controlan los movimientos musculares en brazos y piernas. La ataxia (pérdida de coordinación), aunque no la única, es normalmente la primera característica y más destacada de la enfermedad. La pérdida progresiva de equilibrio y coordinación puede llevar a la necesidad de utilización de silla de ruedas.

Incidencia: La ataxia de Friedreich, aunque por su escasa incidencia entra dentro del grupo de las enfermedades denominadas raras, es la forma más corriente de las ataxias hereditarias. Afecta aproximadamente a 2 de cada 100.000 personas en poblaciones de raza de origen europeo (caucasian), no afectando a razas de orígenes africano ni oriental. Otros datos estimativos opinan que en España la incidencia podría ser mayor de la cifras dadas para poblaciones de origen europeo: "La Ataxia de Friedreich (en España) es la forma más frecuente de las ataxias hereditarias con una prevalencia de 4,7 casos por 100.000 habitantes" (Berciano et al).

En regiones que por distintos motivos, políticos o religiosos, han estado cerradas al exterior, como los Cajum o Arcadians de USA y Canadá, con continuos matrimonios entre ellos, las cifras de incidencia son mayores. Esto de matrimonio entre familiares es significativo, pero no determinante, porque se trata de una enfermedad de herencia recesiva y para su trasmisión se necesita una combinación de genes anómalos de ambos progenitores: Se puede pensar que si el un progenitor es portador, el otro, al ser de la misma familia, es probable que también lo sea. Pero no es determinante, porque puede suceder todo lo contrario, que un progenitor sea sano y el otro, al ser de la misma familia, también sea sano. Simplemente, podría pensarse que allí hubo un foco de Ataxia de Friedreich que tuvo allí mismo la reproducción: Ni el foco de Machado-Joseph (SCA3) de las islas Azores se metió entre los Arcadians, ni ellos introdujeron su foco de Friedreich en las Azores. No parece recomendable un matrimonio entre familiares, pero de ahí a culpar a esa cuestión de producir una ataxia de Friedreich, va un abismo totalmente irreal.

Se trata de una enfermedad de herencia autosómica recesiva (modelo descrito en el capítulo anterior, clik aquí). En la Ataxia de Friedreich hay prueba genética descubierta, la cual permite confirmar o descartar el prediagnóstico con un nivel muy alto de fiabilidad, aunque el resultado de la prueba genética en todos los casos no pude afirmar o desmentir categóricamente la existencia o inexistencia de esta enfermedad: De hecho, "hay un importante número de pacientes con fenotipo clásico de ataxia de Friedreich, y fenotipo similar, que no presentan mutaciones en el gen FRDA" (Smeyers et al.1996, Hum Genet 97:824-8). En este sentido "se ha identificado un segundo locus FRDA en 9p23-p11 y se ha sugerido la existencia de al menos un tercer locus" (Christodoulou et al. 2001, Neurogenetics 3:127-132.).

Los genes, situados en lugares concretos, son cadenas de ADN en forma de espiral y contienen millones de productos químicos llamados bases. Estas bases son: adenina, timina, citosina y guanina (de forma abreviada A, T, C y G). Ciertas bases se unen en juegos, en este caso de a tres, para formar mensajes codificados que son instrucciones para fabricar aminoácidos, los bloques de construcción de proteínas. Las proteínas constituyen las células, los tejidos y los enzimas que nuestros cuerpos necesitan para funcionar con normalidad. La proteína alterada en la Ataxia de Friedreich se llama frataxina. En 1996, un grupo internacional de científicos identificó la causa de la Ataxia de Friedreich como un defecto en un gen situado en el cromosoma 9. Debido al código anormal heredado, una secuencia de tres bases (GAA) se repite demasiadas veces. Normalmente, la secuencia GAA se repite de 7 a 22 veces en los poliformismos, pero en mutaciones puede llegar hasta más de1.000 veces. Ese tipo de anomalía se denomina expansión de repetición de triplete.

Nota: Aunque un alto tanto por ciento de los portadores de Ataxia de Friedreich tienen una expansión repetida de triplete GAA en el gen FRDA, ésta no se encuentra en todos los casos de la enfermedad. El tanto por ciento restante presentan expansión de triplete GAA en un alelo y mutación de punto en el otro. También una proporción muy pequeña de personas afectadas tienen los defectos de codificación genética responsables de la enfermedad en otros sitios (locus) (veánse las últimas líneas del cuarto párrafo de este capítulo).

La expansión repetida de triplete, reduciendo enormemente la cantidad de frataxina que se produce, perturba la conversión de aminoácidos a proteínas. La investigación indica que sin un nivel normal de frataxina, ciertas células del cuerpo (especialmente en el cerebro, en la médula espinal, y en los músculos), no pueden soportar la tensión oxidativa que producen las mitocondrias (las plantas productoras de energía de las células). Esta indicación sobre la posible causa de la Ataxia de Friedreich se descubrió después de que los científicos realizasen estudios utilizando una proteína de levadura con una estructura similar a la de la frataxina humana. Descubrieron que la falta de esta proteína en la célula de levadura conducía a una concentración tóxica de hierro en las mitocondrias celulares. Cuando el excedente de hierro reaccionaba con el oxígeno, se producían radicales libres. Aunque los radicales libres son moléculas esenciales en el metabolismo del organismo, pueden destruir las células dañando al cuerpo.

Los estudios con proteínas de levadura (estructura química similar a la frataxina humana) condujeron a estudios adicionales en gusanos (caenorhabditis elegans), moscas de la fruta (drosophila), y ratones (modificados genéticamente) y posteriormente en seres humanos. Estos estudios pusieron de relieve que la frataxina es una proteína mitocondrial que debería hallarse presente en el sistema nervioso, el corazón y el páncreas. Sin embargo, en los pacientes con la enfermedad, la cantidad de frataxina en las células de los citados tejidos está seriamente reducida, resultando en niveles de hierro anormalmente elevados en su corazón.

En la actualidad se intenta crear un modelo de ratón trasgénico más perfecto que los anteriores para investigar la ataxia de Friedreich.

Progresión: La Ataxia de Friedreich progresa a distintas velocidades en diferentes personas. Este hecho hace difícil pronosticar el curso de la enfermedad en casos individuales. Algunos afectados tienen un curso apacible mientras que otros se ven afectados más seria y rápidamente. Algunas investigaciones han mostrado que en afectados con menor número de repeticiones GAA, generalmente, se desarrolla la enfermedad más tarde con progresión menos rápida y problemas cardíacos no tan severos. Pero hay tantos agentes modificadores en el transcurso de la enfermedad, que entre personas con similares números de repeticiones no es posible hacer pronósticos en cuanto a la severidad de la enfermedad a nivel individual.

Síntomas: La enfermedad suele aparecer entre los 10 y los 20 años. Sin embargo, esto no es regla: a veces aparecen antes, y en ocasiones, después. Los primeros síntomas el la Ataxia de Friedreich son pérdidas de equilibrio y falta de coordinación, pudiéndose tener dificultades para andar o correr dando lugar a sensación de torpeza. Algunos afectados desarrollan altos arcos de pie (pie cavo) y otras deformidades como resultado de la debilitación desigual de los músculos. Más tarde se puede sentir problemas para hablar con claridad (conocido como disartria) debido a dificultades para coordinar los movimientos precisos labios-lengua. Tarde o temprano, la disartria afecta a casi todos los pacientes de esta enfermedad. Algunas de las vías nerviosas implicadas en la producción de voz también controlan el mecanismo de tragar. Las dificultades de tragado (disfagia) pueden ser corrientes en el curso final de la enfermedad. La disfagia puede permitir que la comida entre a las vías respiratorias y aumente la posibilidad de infección pulmonar. También pueden tener lugar, aunque con menos frecuencia, pérdidas de audición y/o de visión. La Ataxia de Friedreich no afecta las partes del cerebro que controlan la capacidad mental. También pueden aparecer (no en todos los casos) problemas cardiacos, escoliosis (curvatura de la columna vertebral), y diabetes mellitus (cerca del 10 por ciento), problemas urinarios (micción imperiosa), y empeorar progresivamente. En menor cuantía se observan otras alteraciones clínicas como la intolerancia a carbohidratos.

Los problemas cardiacos son una de las complicaciones más severas de la Ataxia de Friedreich: Aproximadamente, aunque no todos con la misma severidad, el 90 por ciento de los pacientes desarrollan alguna complicación cardíaca, cardiomiopatía, o arritmia. El tipo más corriente de los problemas cardíacos en esta enfermedad es la hipertrofia del ventrículo izquierdo, que es un aumento de grosor de la pared muscular ventricular izquierda del corazón. Los tipos de arritmias incluyen un retardado del latido cardíaco (bradicardia), y un latido rápido (taquicardia). Los síntomas cardiacos pueden incluir falta de respiración, vértigo, desmayo y dolor del pecho. En la actualidad hay disponibilidad de buenos tratamientos efectivos para los problemas cardiacos dependiendo del tipo de problema: fármacos y/o implantación de un marcapasos. También, en España, se han llevado a cabo con éxito trasplantes de corazón en pacientes de ataxia de Friedreich.