ATAXIA DE FRIEDREICH, 5 AÑOS DESPUÉS: MAYOR COMPRENSIÓN DE LA ENFERMEDAD, NUEVAS ESPERANZAS. Por el Dr. Pierre Rustin. Boletín de Euro-Ataxia (nº 22, octubre del 2002) Traducción de Cristina Fernández y Miguel-A Cibrián.

Probablemente es el momento idóneo (y el lugar adecuado) para poner al día la información sobre los recientes progresos hechos en la investigación de esta enfermedad, tanto para pacientes de ataxia de Friedreich como para sus médicos. Para los pacientes, principalmente porque vamos entendiendo mejor los mecanismos inherentes a la enfermedad y esto produce nuevas esperanzas terapéuticas... y para los médicos, porque por primera vez hay ya una terapia disponible y debe ser sugerida lo más pronto posible a cada paciente.

En primer lugar, la idea de este artículo es describir con palabras simples, apoyadas por gráficos, cómo entendemos, o creemos entender, la ataxia de Friedreich. Luego, añadiremos un sumario de los datos reales obtenidos administrando idebenona en varios ensayos clínicos llevados a cabo en diferentes países. El artículo finaliza con un informe sobre las nuevas herramientas disponibles para hacer avanzar, esperamos que con rapidez, los progresos de nuestra lucha contra la enfermedad.

I. Primero, un poco de genética:

El descubrimiento en 1996 del gen responsable de la ataxia de Friedreich, también llamado gen de la frataxina, fue un hecho realmente importante en la investigación de esta enfermedad. Pero primero vamos a recordar lo que es un gen:

Hay miles de genes en el núcleo de cada célula, aproximadamente 40.000. Todos juntos constituyen el cuerpo humano. Cada gen está presente en dos copias por célula, una heredada de la madre y otra desde el padre. En un examen más profundo, un gen consiste en la repetición ordenada varias miles de veces de cuatro componentes básicos -las famosas bases A, T, G, C- cuya secuencia precisa contiene un cierto código. Esta gran cantidad de códigos son necesarios para que la célula pueda fabricar ciertas substancias.

La anomalía del gen observada en la mayoría de los pacientes con esta enfermedad consiste en una larga repetición de secuencia representada por tres letras -repetición GAA- que dificulta la lectura normal del código de este gen. Esta larga secuencia de repetición está presente en una copia del gen en aproximadamente 1de cada 90 personas, pero para desarrollar la enfermedad son necesarias dos copias anómalas del gen, cada una de ambas heredada de cada padre. Esta forma de herencia se llama recesiva (las enfermedades dominantes son aquéllas que pueden tener lugar con una sola copia anómala de un gen). En otras palabras, si dos personas con una copia cada una de ellas de esta secuencia larga en el gen de la frataxina tuvieran un hijo, hay un 25 % de probabilidad de que el niño reciba dos copias de este gen anormal y desarrolle la enfermedad. Ha de tenerse en cuenta que las probabilidades son inalterables para cada nuevo nacimiento con independencia del estado de los restantes hijos. No obstante, la posibilidad de examinar los genes del feto ahora permite tener un diagnóstico prenatal respecto a esta patología familiar.

Una última observación sobre genética: El código contenido en el gen de la frataxina es necesario para fabricar frataxina, una de las proteínas de la célula. Hay varios tipos de proteínas en una célula, pero algunas de ellas, incluida la frataxina, podrían compararse a obreros en una ciudad: construyen, transforman, y arreglan la célula durante su vida. En las células de pacientes de ataxia de Friedreich no hay suficiente frataxina (debido a la dificultad para leer el código del gen) y, como resultado, la función de la frataxina se realiza en menor medida de la debida, y a algunos tipos de células, como neuronas y células cardiacas, en particular, no funcionan bien. ¿Pero cuál es la función de la frataxina?.

II. ¿Cómo creemos que trabaja la frataxina?:

A partir de ser identificado el gen de la frataxina como responsable de la enfermedad, varios laboratorios han intentado entender la función de esta proteína. La primera cuestión era saber dónde se localiza la frataxina dentro de la célula. Todos los estudios llevados a cabo sobre este punto concluyen que esta proteína se encuentra esencialmente en la mitocondria y ésta no funciona correctamente cuando el nivel de frataxina es bajo o está ausente.

Por consiguiente, la ataxia de Friedreich es una de las numerosas enfermedades mitocondriales conocidas en humanos. De nuevo, nos pararemos un rato para recordar que es la mitocondria (Figura 1). Básicamente, en todas las células humanas hay mitocondrias. Podemos compararlas con las plantas generadoras de energía de una ciudad. Ellas son el lugar donde la comida (azúcar, lípidos, etc), se rompen en pequeños trozos y luego entran en combustión para producir la energía necesaria para construcción y mantenimiento las células. Ésa es la tarea principal de la mitocondria, y es una labor bastante peligrosa. ¡De hecho, puestos a compararla con plantas energéticas, lo adecuado sería hacerlo con las de energía nuclear. ¿Por qué es tan peligroso? Porque las mitocondrias necesitan oxígeno (como un fuego real) para la combustión de los derivados de los alimentos y, si el proceso se vuelve incontrolado, se desviaría parte de la energía para producir componentes muy reactivos, conocidos como radicales de oxígeno, que pueden destruir la mitocondria y demás componentes celulares. La mitocondria no sólo produce energía, también es el sitio donde son fabricados muchos componentes celulares, luego transformados y exportados a otros compartimientos de la célula. Por consiguiente, cuando la función mitocondrial se ve afectada, hay un problema potencial en o la producción de energía, y/o en la producción excesiva de especies de radicales de oxígeno, y/o en la manufactura de distintos componentes necesarios para la célula. Con esta perspectiva, ya conocemos bastante sobre la mitocondria, así que vamos al próximo paso.

Después de descubrir el gen de la frataxina, los científicos estudiaron células a las que quitaron artificialmente toda la frataxina (de hecho, utilizaron células de levadura). Observaron una acumulación férrica bastante importante en la mitocondria, además del hierro encontrado en otras partes de la célula. Por consiguiente, la hipótesis más obvia es que la proteína frataxina, de una manera o de otra, está involucrada en la regulación del transporte férrico ( fuera o dentro de la mitocondria).

Al mismo tiempo, hemos descubierto que un subtipo particular de proteínas era defectuoso en las células cardiacas de los pacientes. Este tipo de defecto no se había observado antes en ninguna enfermedad. Por consiguiente, es bastante específico de la ataxia de Friedreich. Las proteínas hierro-azufre son muy importantes para la mitocondria, puesto que están involucrada en los procesos de producción de energía , y también lo son para el resto de la célula, pues estas proteínas controlan los procesos celulares de captación de hierro. (Figura 2). Como indica su nombre, las proteínas hierro-azufre también contienen hierro. Y, por ello, el hierro parece jugar un papel importante en la enfermedad.

El hierro se oxida si hay oxígeno presente (recúerdese que en la mitocondria hay oxígeno para la combustión). En consecuencia, el hierro puede ser bastante peligroso si es acumulado en alguna parte de la célula, por ejemplo en la mitocondria. De hecho, la reacción óxida va acompañada por la formación de radicales óxidos, como anteriormente se dijo, dañinos para las funciones mitocondriales. Precisamente por eso, el hierro puede potenciar la formación de especies perjudiciales de radicales de óxido y esto es un problema peligroso para la célula.

Volvemos a 1997, un año después del descubrimiento del gen. Había tres hipótesis: La primera suponía que la frataxina era necesaria para la síntesis de proteínas hierro-azufre. Esto explicaría el defecto específico de estas proteínas observado en las células cardíacas de pacientes. La segunda hipótesis involucra a la frataxina con el transporte de hierro dentro o fuera de la mitocondria, lo cual encaja con la observación de acumulación férrica en la mitocondria que tiene lugar cuando no está presente la frataxina. La tercera hipótesis supone que la frataxina es un factor controlante de la formación de oxígeno radical en la mitocondria (que pueden destruir las proteínas hierro-azufre, muy sensibles) El hierro liberado se acumularía en la mitocondria. De hecho, estas tres hipótesis podrían asociarse para formar un círculo vicioso como se ilustra en el esquema (Figura. 3).

No es necesario entrar en detalles extensos, pero en este momento, parece que la primera hipótesis sería la más idónea. La frataxina podría estar involucrada principalmente en la síntesis de las proteínas hierro-azufre, y todas las demás anomalías serían consecuencia de ello. Como resultado, este desorden es una enfermedad de múltiples paso (Figura 4): Empieza con una baja actividad de las proteínas hierro-azufre, y acaba reduciendo la velocidad de producción de energía mitocondrial.

La progresión de la enfermedad provocará la activación del círculo de la reacción descrita con anterioridad, con más hierro cambiando lentamente de sitio en la célula hacia sus mitocondrias. Éstas, entonces, pueden intentar desesperadamente fabricar las proteínas hierro-azufre perdidas, bombeando aún más hierro. Las consecuencias de activar este círculo vicioso de reacciones pueden ser numerosas y variables, porque pueden afectarlas muchos factores (alimentos, ambiente). Además, recientemente hemos observado que las proteínas hierro-azufre también funcionan modulando la capacidad de las células para protegerse contra las especies de los radicales de oxígeno. Esto tiende a reforzar la idea de las perjudiciales consecuencias de la producción excesiva de especies de radicales de oxígeno en la mitocondria.

III. Apremiante: Protección contra los radicales de oxígeno usando idebenona:

Obviamente, la mejor terapia para combatir la enfermedad sería producir más frataxina en las células de los pacientes. Para conseguir esto hay distintas posibilidades. Primero, la solución ideal sería reemplazar una de las dos copias anómalas del gen de la frataxina y reintroducir una copia buena por medio de la terapia génica.

Numerosos laboratorios trabajan en conseguir terapias génicas para lograr la curación de muchas enfermedades. Pero hay todavía numerosos problemas por resolver. Aquí, una de las dificultades más importantes es encontrar una manera de introducir el gen en todas las células ( Figura 3). Otro de los problemas de la terapia génica en cualquier trabajo sobre ataxia de Friedreich sería asegurar la estabilidad del gen después de lograr introducirlo. Desgraciadamente, en la actualidad hay muchos más problemas. Miramos con esperanza cada logro en resolverlos pero, por desgracia, hemos de admitir honestamente que los progresos son muy lentos. Es más, es difícil predecir cuándo podría llegar, y también si este tipo de tratamiento basado en terapia génica tendría éxito en esta enfermedad donde tenemos que llegar a muchas células para lograr resultados positivos. Al principio dijimos que en la mayoría de los casos de ataxia de Friedreich, una repetición de secuencia GAA en el gen causa dificultades para leer el código correctamente, como si el gen se plegase y se hiciera "pegajoso" debido a interacciones anómalas entre las secuencias anormalmente largas. Por consiguiente, científicos de diferentes laboratorios intentan ver si descubren algún modo de leer mejor ese código del gen anormal. Si, encontraran una solución para conseguir leer este desdoblamiento parcial en gen anormal, aun cuando no fuera totalmente eficaz, podría resolver una parte del problema. Sin embargo, aunque ésta solución exista en tubos de ensayo, nadie sabe cómo hacerlo práctico en las células del organismo. Pero además de éstos hay otros métodos que nos hacen mantener la esperanza para luchar contra la enfermedad.

Informes de varios grupos de investigación que trabajan en ataxia de Friedreich han demostrado, de modo indudable, que los radicales de oxígeno juegan un importante papel en ésta enfermedad. Hace cuatro años, empezamos a pensar en un compuesto: la idebenona que pudiera neutralizar el efecto de los radicales de oxígeno. Este tipo de compuestos se llaman antioxidantes. Se han identificado varios antioxidantes y algunos están disponibles en el mercado farmacéutico como medicamentos e incluso algunos son vitaminas. Tienen propiedades ligeramente diferentes que hacen variar su eficacia: neutralizan diferentes especies de radicales de oxígeno, actúan sobre órganos diferentes, y son capaces de penetrar en diferentes compartimentos celulares. La idebenona fue seleccionada en base a sus propiedades particulares que parecen ser idóneas en el contexto de la ataxia de Friedreich. Se han realizado diferentes ensayos clínicos con este compuesto y todos menos uno (un corto ensayo de solamente 6 semanas) han dado como resultado que la idebenona (en dosis de 5 mg/kg/día) tiende a reducir el espesor de la pared cardíaca (Figura 4). Esto es lo que posiblemente ocurre en las células del corazón y en las neuronas. La enfermedad tiene varias etapas y algunas de ellas podríamos lograr revertirlas usando antioxidantes que protejan de los radicales de oxígeno las paredes del corazón y atenúen la hipertrofia cardíaca. Esto se resume en la tabla 1:

En varios pacientes se ha visto que resultaba beneficioso incrementar la dosis de 5 a 10 o incluso 15 mg/kg/día. Desgraciadamente, la idebenona no es un compuesto muy estable en el organismo y, por ello, no podemos estar seguros de cuál es la cantidad suficiente para obtener un máximo efecto. Hasta donde podemos concluir, la idebenona no tiene un efecto significativo en el síntoma ataxia. Puede tener un efecto beneficioso en retardar la progresión de la ataxia, pero al ser diferente la progresión en cada individuo afectado, es bastante difícil sacar una conclusión general. La "cuantificación" de la ataxia (las escalas para medir la ataxia) no son una tarea simple y esto agrega dificultad para sacar conclusiones. Por consiguiente, cualquier efecto de la idebenona a nivel neurológico no es tan simple de determinar. Sin embargo, el hecho que el medicamento tenga algún efecto beneficioso en la voz y en los movimientos finos de varios pacientes, indica que probablemente también alcance el sistema nervioso. La ausencia de efectos espectaculares de la idebenona en la ataxia también podría deberse a que la concentración no fuera suficiente y a que el reemplazo de las neuronas destruidas fuese bastante difícil y requiriera un tiempo largo. También puede ser que la eficacia de la idebenona para neutralizar a las especies de radicales de oxígeno fuera modesta.

Conclusión para la idebenona (conclusión provisional…): ahora está bastante claro que la idebenona es la primera medicación existente que puede hacer efecto en el curso de la enfermedad, sobre todo neutralizando la potencial cardiopatía que se produce en la Ataxia de Friedreich. Por consiguiente, es recomendable lograr que esta medicación esté disponible para todos los pacientes, pues, aunque no tiene efectos claramente positivos en la ataxia, no produce ningún efecto secundario significativo en humanos.

IV. Nuevas herramientas... nuevas esperanzas:

Si queremos tener una oportunidad para ganar la carrera a esta enfermedad, debemos disponer de un sistema eficaz para realizar pruebas con distintas substancias y de un modelo animal representativo para probarlas. Durante estos dos últimos años, se ha logrado disponer de ambas cosas, aunque no están del todo perfeccionadas. Primero se ha conseguido un sistema celular humano que permite la identificación de substancias activas contra la tensión oxidativa inducida artificialmente. De hecho, se han hallado condiciones de cultivo con fibroblastos de piel de pacientes que no han resistido la tensión oxidativa, y las células- control sí lo hicieron. Esto permite identificar nuevos compuestos antioxidantes que pueden ser probados en el sistema modelo animal. Este sistema modelo ha sido generado utilizando ratones en los que el gen de la frataxina ha sido inactivado antes del nacimiento, o, específicamente, en el corazón sólo, o en el corazón en y el sistema nervioso.

Los resultados de esta inactivación es una gran reducción de los niveles de frataxina en estos tejidos, las proteínas hierro-azufre pierden actividad paulatinamente, el corazón desarrolla hipertrofia y los ratones presentan serio deterioro neurológico, al final se observa acumulación férrica. Por consiguiente, este modelo de ratón reproduce los rasgos principales de la enfermedad y ahora puede usarse para probar posibles medicamentos en vivo. Con estas nuevas herramientas disponibles podemos descubrir y probar nuevos compuestos para intentar paliar la enfermedad.

Para lograr que las cosas vayan más rápido, podríamos pensar (¡y lo pensamos!) en modificar ligeramente la idebenona e intentar aumentar su estabilidad en el organismo humano. Esperamos aumentar su eficacia con una dosificación más baja. Sin embargo, modificar la molécula (solamente cambiar su presentación y dosificación) requerirá estudios tediosos y caros. Aún falta mucho para disponer del nuevo material y tenerlo disponible para los pacientes. Pues antes de empezar los estudios, tenemos que extraer de textos científicos todos los datos que describan compuestos con cualidades antioxidantes y neuroprotectoras.

Tales compuestos existen, y si están disponibles como medicamentos, deben probarse urgentemente en pacientes y observar su eficacia y sus efectos secundarios. Si estas substancias químicas solamente hubieran sido estudiadas en modelos celulares, ahora deben ser probadas en ratones modelo para la Ataxia de Friedreich. Es crucial identificar rápido los antioxidantes efectivos pues hay que tener en cuenta el tiempo que transcurre desde la identificación de una nueva molécula en un laboratorio hasta conseguir su disponibilidad en el mercado farmacéutico.

Conclusión provisional:

Deseamos que éste texto haya resultado comprensible y haber explicado un poco más lo que creemos que ocurre: la frataxina disminuida regula el volumen de las proteínas hierro-azufre que, por ello, también son deficitarias... se produce estrés oxidativo y esto ocasiona disfunciones celulares que conducen a la ataxia de Friedreich. Confiamos haber convencido a los lectores, sin duda, de que la idebenona tiene que ser usada, aun cuando sólo sea para proteger el corazón. El tratamiento no debe interrumpirse hasta conseguir que haya disponible una medicación más eficaz. El tiempo no está de nuestro lado. Sin embargo, considerando los progresos, la mayor comprensión de esta enfermedad, las nuevas herramientas disponibles para identificar rápidamente y probar nuevas substancias, y el número de grupos que enfocan su actividad investigadora en esta enfermedad, así como y la relación bastante buena entre los investigadores, estamos seguros de que se probarán nuevas substancias y pronto se dispondrá de ellas para luchar contra la Ataxia de Friedreich.

Recientes lecturas sobre el tema:

1- Adinolfi S, Trifuoggi M, Politou AS, Martin S, Pastore A. (2002) A structural approach to understanding the iron-binding properties of phylogenetically different frataxins. Human Molecular Genetics 11:1865-1877.

2- Chantrel-Groussard, K., Geromel, V., Puccio, H., Koenig, M., Munnich, A., Rötig, A., Rustin, P. (2001) Disabled early recruitment of antioxidant defenses in Friedreich's ataxia. Human Molecular Genetics 10: 2061-2067.

3- Hausse AO, Aggoun Y, Bonnet D, Sidi D, Munnich A, Rötig A, Rustin P. Idebenone reduces cardiac hypertrophy in patients with Friedreich's ataxia. Heart 87: 346-349.

4- Huynen MA, Snel B., Bork P., Gibson TJ. (2001) The phylogenetic distribution of frataxin indicates a role in iron-sulfur cluster protein assembly. Human Molecular Genetics 10: 2463-2468.

5- Piemonte F., Pastore A., Tozzi G., Tagliacozzi D., Santorelli FM, Carozzo R., Casali C., Damiano M., Federici G., Bertini E. (2001) Glutathione in blood of patients with Friedreich's ataxia. European Journal of Clinical Investigation 31:1007-1011.

6- Lodi R., Venado PE., Rajagopalan B., Taylor DJ., Crilley JG., Bradley JL, Blamire AM., Manners D., Styles P., Schapira AH. Antioxidant treatment improves in vivo cardiac and skeletal muscle bioenergetics in patients with Friedreich's ataxia. Annals of Neurology 49:590-596.

7- Puccio H, Koenig M. (2002) Friedreich ataxia: a paradigm for mitochondrial diseases. Current Opinion in Genetics & Development 12:272-277.

8- Puccio H, Simon D, Cossée M, Criqui-Filippe P, Tiziano F, Melki J, Kahn R, Hindelang C, Matyas R, Rustin P, Koenig M. (2001) Mouse models for Friedrich ataxia exhibit cardiomyopathy, sensory nerve defect and Fe-S enzyme deficiency followed by intramitochondrial iron deposits. Nature Genetics 27:181-6.

9- Rustin P, Rötig A, Munnich A, Sidi D. (2001) Heart hypertrophy and function are improved by idebenone in Friedreich's ataxia. Free Radical Research 36:467-470.