Copiado de HISPANO-ATAXIA



71- LA IDEBENONA Y REDUCCIÓN DE LA HIPERTROFIA CARDÍACA EN LA ATAXIA DE FRIEDREICH. Por A. O. Hausse, Y. Aggoun, D. Bonnet, D. Sidi, A. Munnich, A. Rötig, P. Rustin. Copiado de la revista "Cardiovascular Medicine" (Heart 2002;87:346-349). Traducción de Miguel A. Cibrián.

Fondo: La ataxia de Friedreich codifica una proteína de función desconocida, la frataxina. La pérdida de frataxina es causada por una amplia expansión de trinucleótido GAA en el primer intron del gen, produciendo deficiencia de una enzima de ciclo de Krebs, aconitasa, y de tres complejos (I a III) de la cadena respiratoria mitocondrial. Esto causa tensión oxidativa. La idebenona, una quinona de cadena corta, actúa como antioxidante y se ha mostrado protectora del músculo cardíaco contra el estrés oxidativo en algunos pacientes.

Objetivo: Evaluar la eficacia de la idebenona en la hipertrofia cardíaca de la ataxia de Friedreich.

Proyecto: Ensayo abierto.

Métodos: Se ha tratado oralmente con debenona (5 mg/kg/día) a 38 pacientes con ataxia de Friedreich de 4 a 22 años de edad (20 varones y 18 mujeres). Los índices cardíacos de ultrasonido fueron grabados antes y después del tratamiento con idebenona.

Resultados: Los ultrasonidos cardíacos indicaron una reducción en la masa ventricular izquierda de más del 20 % después de seis meses de tratamiento en cerca de la mitad los pacientes (p <0.001). La fracción de reducción estaba inicialmente reducida en 6 de los 38 pacientes (entre 11 y 26 %) y mejoró en cinco de éstos. En un paciente, la fracción de reducción sólo respondió a dosis de 10 mg/kg/día de idebenona. No se ha hallado ninguna correlación entre la sensibilidad a la idebenona y la edad, el sexo, los índices iniciales de ultrasonido, o el número de repeticiones GAA en el gen de la frataxina.

Conclusiones: La idebenona es eficaz en el control de la hipertrofia cardíaca en la ataxia de Friedreich. Como el medicamento no tiene efectos colaterales serios, parece positivo darlo continuadamente en dosis de 5 a 10 mg/kg/día en pacientes de ataxia de Friedreich con afección de cardiomiopatía hipertrófica.

La ataxia de Friedreich es una enfermedad degenerativa caracterizada por ataxia progresiva al caminar, areflexia, señales piramidales en las piernas, y cardiomiopatía amenazante para la vida [1 y 2]. Se ha informado de ambas hipertrofias (concéntrica o asimétrica) y cardiomiopatía dilatada [1 y 2]. En un reciente estudio se ha mostrado que la mayoría de los pacientes que desarrollan hipocinética cardiomiopatía dilatada originalmente tenían un ventrículo izquierdo hipertrófico [3]. El gen causante de este desorden autosómico recesivo, mapa comosomático 9q13-q21 [1], codifica una proteína de 210 aminoácidos de función desconocida, la frataxina [4 y 5]. En más del 90 % de los pacientes con ataxia de Friedreich típico, se descubre una amplia expansión de repetición de trinucleótido GAA localizada en el primer intron del gen [6 y 7]. Un estudio de biopsias de endomiocardio de pacientes con esta enfermedad presentando cardiomiopatía hipertrófica concéntrica [8], y en levadura con supresión del gen homólogo de la frataxina, ha revelado que la pérdida de frataxina causa estrés oxidativo con una deficiencia combinada de una enzima del ciclo de Krebs, aconitasa, y tres complejos de la cadena respiratoria mitocondrial (complejos I a III), junto con una perturbación de la homeostasis del hierro celular que lleva a excesiva carga férrica mitocondrial [9 a 11].

Es probable que la disfunción de la cadena respiratoria y la tensión oxidativa resulten en hipertrofia cardíaca o del cardiomiocito. De hecho, las enfermedades hereditarias de la cadena respiratoria a menudo están asociadas con cardiomiopatía hipertrófica. Mientras, la ruptura del gen de Tfam, necesario para el mantenimiento miocondrial del ADN en el ratón transgénico, lleva a un trastorno severo de la cadena respiratoria y el espesamiento de las paredes cardíacas, siguiendo la dilatación del corazón [12 y13]. Es más, la inhibición del superóxido dismutasa cobre-cinz citosólico recientemente ha sido mostrada como inductora a la hipertrofia en miocitos in vitro de células cardíacas de ratones [14]. Esto sugiere que cualquier disfunción de la cadena respiratoria o tensión oxidativa pueden activar la cardiomiopatía hipertrófica.

Recientemente, hemos observado que la idebenona, un análogo de cadena corta de CoQ10, que actúa como potente limpiador de radicales [15], ha protegido del daño férrico el músculo cardíaco en tres pacientes con ataxia de Friedreich [16]. Como la idebenona ha demostrado reducir la hipertrofia cardíaca en estos pacientes, hemos estudiado los factores que podrían determinar el efecto de la idebenona sobre la masa ventricular izquierda y su funcionamiento en una serie más amplia de pacientes con ataxia de Friedreich. Mostramos que la idebenona controla la hipertrofia cardíaca en tales pacientes sin tener en cuenta el tamaño de la expansión GAA y los índices iniciales de ultrasonido.

MÉTODOS:

Hemos estudiado 38 pacientes con ataxia de Friedreich, de 4 a 22 años de edad (20 varones y 18 mujeres), con el consentimiento de sus padres dónde ha sido necesario. El diagnóstico de ataxia de Friedreich estaba basado en el descubrimiento en ambos alelos de una amplia expansión GAA en el primer intron del gen de la frataxina. En 10 pacientes se observó cardiomiopatía hipertrófica asimétrica, e hipertrofia concéntrica en los otros. No había ningún paciente con cardiomiopatía dilatada.

A los pacientes se les dio oralmente idebenona (5 mg/kg diariamente durante las comidas) por un periodo de seis meses. La presión de sangre era normal en todos los pacientes. Los índices cardíacos de ultrasonido se grabaron inmediatamente antes y después de los seis meses de tratamiento oral con idebenona con el mismo ultrasonógrafo. Tres ultrasonógrafos llevaron a cabo la valoración, usando una máquina Accuson XP 128 (Accuson Inc, Mountain View, California, EE.UU.). La fracción reducida, espesor del septal, y el espesor de la pared ventricular izquierda posterior fueron mesuradas en el modo "M" en el parasternal, puntos de vista longitudinales y transversales, según las recomendaciones del estandarización del comité de la Sociedad Americana de Ecocardiografía [17]. La masa ventricular izquierda fue calculada según Devereux y Reichek [18]. De los seis pacientes con un hipocinético ventrículo izquierdo, cuatro eran angiotensos receptores convirtiendo los inhibidores de la enzima. Dos pacientes eran beta adrenérgicos antagonistas para la obstrucción de la salida ventricular izquierda antes de la inclusión en el protocolo. Estos tratamientos fueron continuados de forma inalterable durante los seis meses del ensayo.

Tomamos la decisión de realizar un ensayo abierto en lugar de uno doble ciego (estudio con placebo controlado) por las siguientes razones: Ya teníamos alguna evidencia de que la idebenona, de la cual ya se conocía su seguridad, potencialmente reduce la miocardiopatía, que es una amenaza para la vida en la enfermedad de la ataxia de Friedreich [16]. En el difícil contexto de una enfermedad letal sin la cura, nosotros pensamos, por consiguiente, que habría sido poco ético paralizar el medicamento. La ataxia de Friedreich es una enfermedad progresiva con el consecuente (aunque inconstante) empeoramiento y sin ninguna posibilidad de recuperación. Así, cualquier reversión mensurable de la patología debe ser considerada muy significativa. Esto, particularmente real y mesurable de la disminución en la hipertrofia cardíaca, obviamente tiene muy pocas probabilidades de ser resultado del efecto de un placebo. Finalmente, salvo una consistente tendencia a empeorar, el curso de la enfermedad difiere grandemente entre pacientes, lo cual hace difícil obtener evidencias en un grupo de control, a menos que en él se incluya un número muy grande de pacientes, lo cual es un requisito no fácil de cumplir en esta enfermedad poco frecuente. Así, por ambas razones, éticas y científicas (es decir, un ensayo con un medicamento seguro en una enfermedad que progresa inexorablemente hacia la muerte sin una cura disponible), nosotros hemos tomado la decisión de realizar un ensayo abierto.

Análisis estadístico: Se ha recogido datos (pareid "t" test) para analizar y comparar las diferencias en las dimensiones del corazón antes y después de los seis meses de tratamiento con idebenona.

RESULTADOS:

Después de seis meses de tratamiento con idebenona, se observó una reducción en la masa ventricular izquierda de más del 20 % en la mitad de los pacientes (pacientes 1a 17; tabla 1). La reducción en el índice de masa ventricular izquierda era muy significativa (media (SD), -27 (6) %; p <0.001). La hipertrofia cardíaca era en gran parte estabilizada en los pacientes restantes (pacientes 18 a 38), y en ninguno el aumento de la hipertrofia tuvo lugar por más del 20 % en los seis meses del ensayo.

La obstrucción del tracto de la salida ventricular izquierda fue originalmente notada en dos pacientes (3 y 10). Esto disminuyó notablemente después de seis meses de administración de la idebenona, para que la antagnista beta adrenérgica pudiera ser discontinuada. El gradiente de presión cayó de 60 y 40 mm Hg a 30 y 10 mm Hg en los pacientes 3 y 20, respectivamente.

Una reducida fracción (11 a 26 %, media normal 33 (3) %) se observó originalmente en seis de los 38 pacientes (12, 16, 20, 30, 33, 36; tabla 1) y mejoró en cinco después del tratamiento con la idebenona. La fracción de reducción continuó deteriorada en el paciente 36, y debido a la ausencia de efectos colaterales de la idebenona [19] a este paciente se le dio un aumento de dosis a 10 mg/kg/día durante seis meses adicionales. Esto produjo una disminución en el índice de la masa ventricular izquierda (de 392 a 210 g/m; - 46 %) y una mejora significativa en la fracción de reducción (de 14 % a 24 %). La mejora de la fracción de reducción en los pacientes 30 y 33 no estaba asociada con ningún cambio significativo en la masa miocardial.

Hemos intentado correlacionar la respuesta a la idebenona con el número del repeticiones GAA del alelo más pequeño en el gen de la frataxina, y la fase de enfermedad cardíaca, basado en los resultados de los ultrasonidos iniciales (figura 1). El cambio en el índice de masa ventricular izquierda no se pudo correlacionar con ninguna de estas dos variables citadas.

Finalmente, no hemos encontrado ninguna correlación significativa entre la edad o el sexo del paciente y la sensibilidad de la hipertrofia cardíaca a la idebenona (figura 1; tabla 1). Los pacientes con cardiomiopatía hipertrófica asimétrica y concéntrica han respondido por igual a la administración de idebenona (tabla 1).

En ausencia de una escala de evaluación disponible, la ataxia no fue cuantificada. No obstante, en ninguno de los pacientes el grado de ataxia ni los reflejos profundos cambió de forma altamente notable en el periodo de seis meses de tratamiento con idebenona. Sin embargo, en varios pacientes, padres o profesores notaron una reducción en general en la debilidad, una mejora en la fuerza y en los movimientos finos (por ejemplo, escribiendo), el habla más fluida, y una disminución de las dificultades de tragado, sugiriendo que el efecto beneficioso la de idebenona podría no restringirse solamente al corazón. No fue notado en nuestro ensayo por un periodo de seis meses ningún efecto colateral particular del medicamento. Sin embargo, algunos padres mencionaron un aumento en el apetito y ganancia de peso. Éstas son sólo indicaciones preliminares de que el efecto del medicamento no puede limitarse a la función cardíaca, y obviamente requiere valoración cuantitativa controlada.

DISCUSIÓN:

La ataxia de Friedreich es el resultado de la pérdida de función de la frataxina, una proteína mitocondrial de actividad biológica hasta ahora desconocida [20]. Las células deficientes en frataxina son sometidas a tensión oxidativa y muestran generalmente deficiencia de proteínas hierro-azufre, con excesiva carga férrica mitocondrial [8 a 11]. Por esta razón, la idebenona, un homólogo de cadena corta de la ubiquinona, previamente probado su potencial para neutralizar el daño por hierro en el corazón induciéndolo en homólogos in vitro [15], se ha usado como potente limpiador de radicales libres en la ataxia de Friedreich [16]. Nosotros usamos un antioxidante en lugar de un quelante férrico como la desferrioxamina (deferoxamina) por varias razones: En primer lugar, la disminución del hierro citosólico asociado con la excesiva carga férrica mitocondrial en la ataxia de Friedreich puede jugar un papel en la patogénesis de la enfermedad, por ello, hacer la reducción de la carga férrica también fuera del citosol mediante desferrioxamina, posiblemente fuera perjudicial [8 y 9]. Hemos mostrado previamente que la desferrioxamina no actúa como antioxidante, sino que desplaza el hierro de las membranas biológicas a la fase soluble (protegiéndolos así), y activando la destrucción de enzimas solubles, como la aconitasa, la cual ya es objetivo en la ataxia de Friedreich [16]. Por otra parte, se ha mostrado que la desferrioxamina no mejora el deterioro en la función cardíaca causada por sobreproducción de radicales libres en el corazón hipertrófico de conejos [21]. Finalmente, no ha sido hallada ninguna evidencia de incremento de hierro circulante [22], y ocasionalmente incluso hemos observado el hierro circulante está bajo en pacientes con ataxia de Friedreich (datos sin publicar). Por todas estas razones, el uso de un quelante férrico no parecía lógico.

Seleccionamos la idebenona de entre varios antioxidantes diferentes por varias razones: Primeramente, la mayoría de los antioxidantes, incluida la vitamina C, pero no la idebenona [16], reducen hierro rápidamente, y esto ha mostrado ser perjudicial en los casos de homeostasis [23]. Además, comparado con antioxidantes altamente hidrófobos capaces de limpiar radicales lipoperóxido (como la vitamina E), la idebenona reduce también a los radicales superóxido involucrados en los pasos tempranos de daño férrico inducido. Finalmente, hemos considerado la idebenona, la cual es tomada por las células y la sangre (barrera del cerebro [16]), como preferible a CoQ10, que sólo se sube por las células que tienen déficit de esa quinona natural [24].

En este texto, mostramos que seis meses de tratamiento oral con idebenona producían una disminución significativa (más del 20 %) en la hipertrofia cardíaca en la mitad de los pacientes con ataxia de Friedreich. Puesto que nunca se ha informado de una recuperación espontánea, creemos que el presente estudio reporta datos preliminares que muestran la eficacia de la idebenona controlando la hipertrofia cardíaca en ataxia de Friedreich [16].

No ha podido hallarse ninguna correlación entre la eficacia del medicamento y edad, sexo, severidad inicial de la hipertrofia cardíaca, o el tamaño de la expansión del triplete en el gen del la frataxina. La variación en la eficacia del medicamento entre los pacientes afectados permanece inexplicada por tanto. Sin embargo, es probable que para que el efecto terapéutico varíe entre pacientes, es probable que se pueda aumentar la dosis, como a 10 mg/kg/día que tuvo efecto en un paciente que no respondió a la dosis inicial de 5 mg/kg/día. Debido a la ausencia de efectos colaterales, en pacientes que no responden a la dosis inicial de idebenona, debe considerarse un incremento de dosis.

Debe recordarse que la patogénesis y el curso natural de la cardiomiopatía en la ataxia de Friedreich permanece mayormente sin explicar [26]. En particular, el caso de una hipocinética cardiomiopatía dilatada no es raro [26, 28], posiblemente representando una complicación en pacientes que originalmente tenían un ventrículo izquierdo hipertrófico [3]. Por consiguiente, en hipótesis, se relaciona la sensibilidad al medicamento a las propiedades cinéticas del miocardio afectado. Así mirado, la contractilidad cardíaca mejorada y la fracción acortada observadas después de una dosis incrementada de idebenona en uno de nuestros pacientes, indican que las mejoras en la función sistólica ventricular pueden tener lugar con idebenona aunque la masa ventricular izquierda haya sido reducida. Así, la idebenona no interfiere con los procesos adaptables hipertróficos miocardiales apuntando a conservar la función ventricular izquierda.

Conclusiones: Estos datos indican que ninguna de las variables probadas puede predecir la eficacia de la idebenona tratando a pacientes con ataxia de Friedreich. Esto sugiere que la idebenona merece la pena en tales pacientes con independencia del número de repeticiones GAA o de los ultrasonidos iniciales. En el futuro debe investigarse en estos paciente una combinación de antioxidantes más hidrófobos, como la vitamina E y otros 29 con la idebenona. Finalmente, los ensayos con idebenona emprendidos actualmente en ratones transgénicos para la frataxina pueden responder a la pregunta acerca de si la idebenona puede prevenir el inicio de la cardiomiopatía y la afectación neurológica en la ataxia de Friedreich.

Datos de los autores:

1- A. O. Hausse, Y. Aggoun, D. Bonnet, D. Sidi, Service de Cardiologie Pédiatrique, Hôpital Necker-Enfants Malades, 149 rue de Sèvres, Paris, France.
2- A. Munnich, A. Rötig, P. Rustin, Unité de Recherches sur les Handicaps Génétiques de l'Enfant (INSERM U393), Hôpital Necker-Enfants Malades
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REFERENCIAS

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